p16/Ki-67-Doppelfärbung in der Zytologie bei Gebärmutterhalskrebs

Gebärmutterhalskrebs ist der vierthäufigste bösartige Tumor bei Frauen weltweit, und die Infektion mit humanen Papillomaviren (HPV) ist eine wesentliche Ursache. Bestimmte HPV-Typen, insbesondere die Hochrisiko-HPV (HR-HPV) 16 und 18, können zu Dysplasie des Gebärmutterhalses führen, einer reversiblen Form von präkanzerösen Läsionen. Eine frühzeitige Diagnose durch verschiedene Screening-Methoden ist der wichtigste Schritt bei der Prävention und Behandlung von Gebärmutterhalskrebs. Derzeit werden für das Gebärmutterhalskrebs-Screening hauptsächlich drei Methoden eingesetzt: Zytologie, HPV-Tests und Zytologie in Kombination mit HPV-Tests.

Gemäß den FDA-Richtlinien für das primäre HPV-Screening wurden Frauen mit positivem HPV16 oder HPV18 sofort kolposkopisch untersucht, während Frauen mit positivem HPV, aber negativem HPV16 oder HPV18 zytologisch untersucht wurden. Wenn die Zytologie negativ ist, werden sie 12 Monate später nachuntersucht. Viele Frauen mit positivem HPV müssen wegen der relativ geringen Sensitivität der Zytologie wiederholt zytologisch nachuntersucht werden. Daher werden wirksamere Marker benötigt, um HPV-positive Frauen mit normaler Zytologie oder negativem HPV16/18 zu triagieren und um Frauen mit potenziell hochgradiger CIN von zytologischen ASCUS/LSIL-Kandidatinnen zu unterscheiden. Die zunehmende Zahl von Belegen deutet darauf hin, dass sich die p16/Ki-67-Doppelfärbung in der Zytologie zu einem alternativen Biomarker entwickelt, der insgesamt eine hohe Sensitivität und Spezifität für die Erkennung hochgradiger CIN aufweist.

p16 ist ein Tumorsuppressor und Ki-67 ist ein zellulärer Marker für die Proliferation. Die Überexpression von p16 und die Expression von Ki-67 unter physiologischen Bedingungen schließen sich gegenseitig aus und kommen nicht in der gleichen Zervixepithelzelle vor. Daher bedeutet die Koexpression von p16/Ki-67 eine durch HR-HPV induzierte Deregulierung des Zellzyklus, und der Nachweis der Koexpression von p16/Ki-67 kann als Marker für die Vorhersage der Zelltransformation durch HR-HPV und das Vorhandensein hochgradiger CIN-Läsionen dienen. Die Koexpression von p16/Ki-67 kann mit Antikörpern gegen p16 und Ki-67 nachgewiesen werden. Das braune Zytoplasma/Kernsignal wurde durch p16-Färbung allein und das rote Kernsignal durch Ki-67-Färbung allein angezeigt. Positiv gefärbte p16/Ki-67-Zellen wiesen braune Zytoplasma-Signale für die p16-Expression auf, und dunkelrote bis rotbraune Kernsignale spiegelten die Ko-Lokalisation von p16 und Ki-67 in derselben Zelle wider.

Positiv gefärbte Zellen mit zweifacher Färbung: das Zytoplasma ist braun-gelb gefärbt und der Zellkern rot (durch den Pfeil gekennzeichnet)

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Die Ergebnisse einer HPV-Infektion sind sehr unterschiedlich, und die Nachsorge von HPV-positiven Frauen ist kompliziert und mühsam. Um unnötige Nachuntersuchungen zu vermeiden, benötigen HPV-positive Frauen eine rechtzeitige Triage. Bei HPV-positiven Frauen, die negativ auf HPV16 oder 18 reagieren, wird in der Regel die Zytologie zur Triage verwendet. Zunehmende Studien haben gezeigt, dass die p16/Ki-67-Doppelfärbung für die Triage von HPV-positiven Frauen nützlich ist.

Die zweifarbige p16/Ki-67-Zytologie ist von großer Bedeutung für das Screening und Triaging von Gebärmutterhalskrebs und präkanzerösen Läsionen. Sie ist ein guter Risikomarker für die Stratifizierung HPV-positiver Frauen, einschließlich normaler zytologischer Patientinnen, und für die Identifizierung hochgradiger CIN bei Frauen, die als ASCUS oder LSIL diagnostiziert wurden. Im Vergleich zur Pap-Zytologie und zum HPV-Nachweis weist er eine höhere Sensitivität und Spezifität bei der Erkennung von präkanzerösen Läsionen des Gebärmutterhalses und von Gebärmutterhalskrebs auf. Dies ist auch für die Diagnose von Drüsenläsionen des Gebärmutterhalses hilfreich. Die Kombination von p16/Ki-67-Dualfärbung und HP-HPV-Nachweis wird als Strategie zur Überwachung von Frauen empfohlen, die wegen hochgradiger CIN behandelt werden.

Quellenangabe: Anwendung der p16/Ki-67-Doppelfärbezytologie bei Gebärmutterhalskrebs von Li Yu, Lingyan Fei, Xubin Liu, Xufang Pi, Liantang Wang , Shangwu Chen